Sammenlignende genomforskning

Komparativ genomikk (sammenlignende genomforskning) er en viktig metode for å identifisere de funksjonelle aspektene ved genomer ved sammenlikning av hele genomer, synteniske regioner (gener som er plassert nær hverandre på genomet i en art, og også plassert i en lignende orientering på et kromosom i en nært beslektet art), forskjellige arter/underarter eller forskjellige stammer innenfor samme art. Foreløpig er det svært lite tilgjengelig informasjon om sammenlignende studier mellom humane og genomer fra storfe (bovine), men studier mellom andre arter er godt dokumentert. Dersom storfe viser seg å være en god modell, kan anvendelsen av bovine genotypedata for forskning på humane sykdommer potensielt være både kostnadseffektivt og farmasøytisk relevant.

Hensikten med masteroppgaven var å undersøke om storfe er en mulig modell for å studere humane sykdommer, ved bruk av komparativ genomikk på bovint og humant genom, etterfulgt av en GWA-studie (Genome-Wide Association study) på et eksempel-datasett på Norsk Rødt Fe.

Fokus på metabolske sykdommer

Etter nøye gjennomgang av litteraturen innenfor feltet ble prosjektet ledet mot metabolisme og metabolske sykdommer, og dette ble derfor fokuset for både den sammenlignende analysen og GWAS. Den sammenlignende analysen bestod av tre deler: synteni (se ordliste) og sammenlikning av genregioner ved bruk av Ensembl database, fylogenetisk analyse (se ordliste) med Wasabi, og fremheving av interessante aminosyreposisjoner ved hjelp av global sekvenssammenstilling (pairwise sequence alignments) med EMBOSS Needle tool og kjente patogene mutasjoner funnet i ClinVar database. Fordi fenotyper for metabolske sykdommer ikke var tilgjengelige før studien, ble melkeproduksjon brukt som et eksempel. GWA-studien ble utført ved bruk av PLINK på et eksempel-datasett bestående av DYD-er (daughter yield deviations) for melkeproduksjon. Dette datasettet bestod av 35 652 SNP-er på 300 okser.

Mutasjoner i samme posisjoner

13 metabolske sykdommer ble identifisert hos både mennesker og storfe, der hver av de berørte genene ble funnet svært konserverte, det vil si nærmest uforandret gjennom evolusjonen av artene. I noen tilfeller var mutasjonene som er ansvarlige for den bovine sykdommen lokalisert i samme aminosyreposisjon som mutasjoner rapportert patogene for den humane sykdommen, mens andre tilfeller hadde forskjellige aminosyreposisjoner av interesse. Videre ble fem sykdommer, GM1-gangliosidosis, Maple Syrup Urine Disease, Citrullinemia, Mucopolysaccharidosis IIIB og Glycogen Storage Disease V, ansett som spesielt interessante på grunn av høy forekomst hos mennesker, og mangelen på tilgjengelige behandlingsmuligheter.

Lignende genseksvenser hos storfe og mennesker

Sammenlikningen av genregioner bekreftet ortologi (se ordliste), som betyr at de analyserte gensekvensene i storfe og mennesker stammer fra felles forfedre. Dette ble også støttet av den fylogenetiske analysen (slektskapsanalysen) der skillepunktet for genene ble funnet kun 2-3 trinn tilbake i evolusjonen av artene. Fordi genfunksjoner generelt er godt bevart mellom ortologer, er det mulig å bruke storfe som modell for å studere metabolske sykdommer hos mennesker.

Genomdata fra storfe kan være nyttig i humanforskning

Sist, men ikke minst, avdekket eksempel-dataene 11 SNP-er som er sterkt assosiert med høy melkeproduksjon, hvorav en av disse SNP-ene befinner seg innenfor F5-genet; et gen som er assosiert med blodkoagulasjon og ansvarlig for en sjelden metabolsk sykdom hos mennesker. Dermed var sammenkoplingen mellom eksempeldataene og metabolisme vellykket, hvilket indikerer at den store mengden av bovin SNP-data kan være nyttig for studier av metabolske sykdommer hos mennesker, men videre studier av dette er påkrevd.

Litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatter.